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létrozole 1 INDICATIONS ET USAGE 1.1 Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce comprimés létrozole sont indiqués pour le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif des récepteurs hormonaux. 1.2 Extended Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce Les comprimés de létrozole sont indiqués pour le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein précoce chez les femmes ménopausées qui ont reçu 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène. L'efficacité des comprimés létrozole dans le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein précoce est basée sur une analyse de la survie sans maladie chez les patients traités avec des comprimés létrozole pendant une période médiane de 60 mois [voir des Études Cliniques (14.2. 14.3)]. 1.3 Première et deuxième ligne de traitement du cancer du sein avancé Les comprimés de létrozole sont indiqués pour le traitement de première intention des femmes ménopausées atteintes d'un cancer à récepteurs hormonaux positif ou inconnu, localement avancé ou métastatique. comprimés létrozole sont également indiqués pour le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées avec la progression de la maladie après traitement antioestrogène [voir des Études Cliniques (14.4. 14.5)]. 2 DOSAGE ET ADMINISTRATION 2.1 Dose recommandée La dose recommandée de létrozole comprimé est un comprimé de 2,5 mg administrée une fois par jour, sans égard aux repas. 2. 2 Utilisation dans Adjuvan t traitement du cancer du sein au stade précoce Dans le cadre du traitement adjuvant, la durée optimale du traitement par létrozole est inconnue. La durée prévue du traitement à l'étude était de 5 ans avec 73% des patients ayant un traitement adjuvant terminé. Le traitement doit être interrompu à la rechute [voir des Études Cliniques (14.1)]. 2. 3 Utilisation dans le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein au stade précoce Dans le traitement adjuvant prolongé, la durée optimale du traitement avec le létrozole comprimé ne sait pas. La durée prévue du traitement à l'étude était de 5 ans. Dans l'analyse finale mise à jour, effectuée à un suivi médian de 62 mois, la durée médiane de traitement était de 60 mois. Soixante et onze pour cent des patients ont été traités pendant au moins 3 ans et 58% des patients ont terminé moins de 4,5 ans de traitement adjuvant prolongé. Le traitement doit être interrompu à la rechute de la tumeur [voir des Études Cliniques (14.2)]. 2. 4 Utilisation en première et deuxième ligne de traitement du cancer du sein avancé Chez les patients ayant une maladie avancée, le traitement avec les comprimés létrozole devrait se poursuivre jusqu'à la progression de la tumeur soit évidente. [Voir des Études Cliniques (14.4. 14.5)] 2. 5 Utilisation dans hépatique Aucun ajustement de la posologie est recommandée pour les patients atteints de légère à modérée d'insuffisance hépatique, bien que létrozole comprimés concentrations sanguines ont été légèrement augmenté chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée due à la cirrhose. La dose de comprimés létrozole chez les patients présentant une cirrhose et une insuffisance hépatique sévère devrait être réduite de 50% [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)]. La dose recommandée de comprimés létrozole pour ces patients est de 2,5 mg par tous les autres jours. L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition létrozole comprimés chez les patients cancéreux non cirrhotiques avec des niveaux de bilirubine n'a pas été déterminée. 2. 6 Utilisation dans Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, si la clairance de la créatinine est de 10 mL / min. [Pharmacologie clinique ee (12.3)]. FORMES DE DOSAGE ET FORCES 2,5 mg comprimés: ronds, biconvexes, pelliculés comprimés jaunes imprimés avec «LT» d'un côté et plaine de l'autre côté. 4 CONTRE-INDICATIONS comprimés létrozole peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte et le bénéfice clinique pour les femmes préménopausées atteintes du cancer du sein n'a pas été démontrée. comprimé létrozole est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si létrozole comprimé est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus. [Voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)] 5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS 5. 1 Effets sur les os L'utilisation de létrozole peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Il faudrait envisager la surveillance de la DMO. Les résultats d'une sous-étude pour évaluer la sécurité dans le cadre du traitement adjuvant comparant l'effet sur la colonne lombaire (L2-L4) de la densité minérale osseuse (DMO) du traitement adjuvant avec létrozole à celle avec le tamoxifène ont montré à 24 mois, une diminution médiane de la DMO lombaire de 4,1 % dans le létrozole bras par rapport à une augmentation médiane de 0,3% dans le bras tamoxifène (différence = 4,4%) (P 0,0001) [voir effets indésirables (6.1)]. Les résultats actualisés de la sous-étude de la DMO dans le traitement adjuvant prolongé démontré que, à 2 ans des patients recevant le létrozole avaient une diminution médiane du taux de 3,8% en DMO de la hanche comparativement à une diminution moyenne de 2,0% dans le groupe placebo. Les changements par rapport au départ de la DMO lombaire dans le létrozole et les groupes traités par placebo ne sont pas significativement différents [voir Effets indésirables (6.2)]. Dans l'essai adjuvant l'incidence des fractures osseuses à tout moment après la randomisation était de 13,8% pour le létrozole et 10,5% pour le tamoxifène. L'incidence de l'ostéoporose a été de 5,1% pour le létrozole et de 2,7% pour le tamoxifène [voir Adver se eactions R (6.1)]. Dans l'essai adjuvant prolongé l'incidence des fractures osseuses à tout moment après la randomisation était de 13,3% pour le létrozole et de 7,8% pour le placebo. L'incidence de la nouvelle ostéoporose était de 14,5% pour le létrozole et de 7,8% pour [ee Effets indésirables de (6.3)] placebo. 5. 2 Cholestérol Il faudrait envisager de cholestérol sérique de surveillance. Dans le hypercholesterolemia d'essai d'adjuvant a été rapporté dans 52,3% des patients létrozole et 28,6% des patients tamoxifène. Note CTC 3-4 hypercholestérolémie a été rapportée chez 0,4% des patients létrozole et 0,1% des patients tamoxifène. Toujours dans le cadre du traitement adjuvant, une augmentation de = 1,5 x LSN) en 151/1843 (8,2%) sur le létrozole par rapport à 57/1840 (3,2%). Lipid médicaments abaissant ont été nécessaires pour 25% des patients sous létrozole et 16% sur le tamoxifène [s ee eactions indésirables R (6.1)]. 5. 3 Insuffisance hépatique Les sujets atteints d'une cirrhose et une insuffisance hépatique sévère qui ont reçu une dose de 2,5 mg de létrozole a connu environ deux fois l'exposition aux létrozole comme volontaires en bonne santé avec une fonction hépatique normale. Par conséquent, une réduction de la dose est recommandée pour cette population de patients. L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition létrozole chez les patients cancéreux ayant des niveaux élevés de bilirubine n'a pas été déterminée. [Voir le Dosage et l'administration (2.5)] 5. 4 Fatigue et Vertiges Parce que la fatigue, des étourdissements et la somnolence ont été rapportés avec l'utilisation de létrozole, la prudence est recommandée lors de la conduite ou l'utilisation de machines jusqu'à ce que l'on sait comment le patient réagit au létrozole utilisation. 5. 5 Anomalies de laboratoire d'essai Aucun effet lié à la dose de létrozole sur un paramètre hématologique ou de la chimie clinique était évidente. Une diminution modérée du nombre de lymphocytes, de la signification clinique incertaine, ont été observées chez certains patients recevant le létrozole 2,5 mg. Cette dépression était transitoire dans environ la moitié des personnes touchées. Deux patients sur thrombocytopénie létrozole développé; relation avec le médicament à l'étude était claire. retrait des patients en raison d'anomalies de laboratoire, qu'elles soient liées à l'étude du traitement ou non, était rare. 6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES Les réactions indésirables les plus graves de l'utilisation de létrozole sont: Effets osseux [voir Mises en garde et Précautions (5.1)] L'augmentation des taux de cholestérol [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)] Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament réactions ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. 6.1 Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce La durée médiane de traitement d'un traitement adjuvant était de 60 mois et la durée médiane de suivi de la sécurité était de 73 mois pour les patients recevant le létrozole et le tamoxifène. Certains effets indésirables ont été spécifiés pour une analyse prospective, basée sur les propriétés pharmacologiques connues et des profils d'effets secondaires des deux médicaments. Les effets indésirables ont été analysés indépendamment du fait que le symptôme était présent ou absent au départ. La plupart des effets indésirables signalés (environ 75% des patients rapportent 1 ou plusieurs AE) étaient de grade 1 ou grade 2 application de la critères communs de toxicité Version 2.0 Critères / commune Terminologie pour les événements indésirables, la version 3.0. Le tableau 1 décrit les effets indésirables (grades 1 à 4), indépendamment de la relation pour étudier le traitement dans l'essai adjuvant pour l'analyse des armes en monothérapie (population de sécurité). Tableau 1: Les patients avec Effets indésirables (Grades CTC 1 à 4, indépendamment de la relation au médicament d'étude) dans les Adjuvant Study médian traitement 60 mois) 1 Au cours du traitement de l'étude, basée sur la population Monothérapie sécurité 2 À tout moment après la randomisation, y compris le traitement post-suivi 3 Hors les femmes qui avaient subi une hystérectomie avant l'entrée d'étude Note: Cardiovascular (y compris cérébrovasculaires et thromboemboliques), squelettique et urogénitales / événements de l'endomètre et tumeurs malignes secondaires ont été recueillies vie. Tous ces événements ont été considérés comme des CTC Grade 3 à 5 et ont pas été grader individuellement. Lorsque l'on considère toutes les qualités au cours du traitement de l'étude, une incidence plus élevée d'événements a été observée pour létrozole en ce qui concerne les fractures (10,1% contre 7,1%), infarctus du myocarde (1,0% contre 0,5%), et arthralgie (25,2% contre 20,4%) ( létrozole par rapport au tamoxifène, respectivement). Une incidence plus élevée a été observée pour le tamoxifène en ce qui concerne les événements thromboemboliques (2,1% contre 3,6%), hyperplasie de l'endomètre / cancer (0,3% contre 2,9%), et les troubles de la prolifération de l'endomètre (0,3% contre 1,8%) (létrozole par rapport au tamoxifène, respectivement ). A un suivi médian de 73 mois, une incidence plus élevée d'événements a été observée pour létrozole (13,8%) que pour le tamoxifène (10,5%) en ce qui concerne les fractures. Une incidence plus élevée a été observée pour le tamoxifène par rapport à létrozole concernant les événements thromboemboliques (4,5% contre 2,9%), et l'hyperplasie de l'endomètre ou le cancer (2,9% contre 0,4%) (tamoxifène vs létrozole, respectivement). Étude Bone: Résultats d'un essai de phase 3 de sécurité 262 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif du récepteur réséqué dans le cadre du traitement adjuvant comparant l'effet sur la colonne lombaire (L2-L4) de la densité minérale osseuse (DMO) du traitement adjuvant avec létrozole à celle avec tamoxifène a montré à 24 mois une diminution médiane de la DMO lombaire de 4,1% dans le létrozole bras par rapport à une augmentation médiane de 0,3% dans le bras tamoxifène (différence = 4,4%) (P 0,0001). Aucun patient avec une DMO normale au départ est devenu ostéoporotique au cours des 2 ans et seulement 1 patient avec ostéopénie au départ (T score de -1,9) ont développé l'ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par un examen central). Les résultats pour la DMO hanche totale étaient similaires, bien que les différences entre les deux traitements étaient moins prononcés. Au cours de la période de 2 ans, les fractures ont été rapportés par 4 103 patients (4%) dans le bras létrozole et 6 de 97 patients (6%) dans le bras tamoxifène. Étude Lipid: Dans un essai de phase 3 de sécurité dans 262 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif du récepteur réséqué à 24 mois comparant les effets sur les profils lipidiques de l'adjuvant létrozole au tamoxifène, 12% des patients sur létrozole avaient au moins une valeur totale de cholestérol d'un grade supérieur CTCAE que au départ, contre 4% des patients sur le tamoxifène. 6.2 Extended Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce. Median Durée du traitement de 24 M ois La durée médiane du traitement adjuvant prolongé était de 24 mois et la durée médiane de suivi de la sécurité était de 28 mois pour les patients recevant le létrozole et placebo. Le tableau 2 décrit les effets indésirables survenant à une fréquence d'au moins 5% dans les groupes de traitement pendant le traitement. La plupart des effets indésirables rapportés étaient de grade 1 et 2 e année sur la base des critères communs de toxicité Version 2.0. Dans le traitement adjuvant prolongé, les effets indésirables liés à la drogue signalés qui étaient significativement différents du placebo étaient des bouffées de chaleur, l'arthralgie / arthrite et myalgie. Tableau 2: Pourcentage de patients ayant des effets indésirables Nombre (%) de patients atteints de grade 1 à 4 des effets indésirables Sur la base d'un suivi médian des patients pendant 28 mois, l'incidence des fractures cliniques de l'étude randomisée de base chez les patients ayant reçu le létrozole était de 5,9% (152) et le placebo était de 5,5% (142). L'incidence de l'ostéoporose autodéclarée était plus élevé chez les patients qui ont reçu le létrozole 6,9% (176) que chez les patients ayant reçu le placebo 5,5% (141). Les bisphosphonates ont été administrés à 21,1% des patients ayant reçu le létrozole et 18,7% des patients ayant reçu le placebo. L'incidence des événements cardiovasculaires ischémiques de l'étude randomisée de base était comparable entre les patients ayant reçu le létrozole 6,8% (175) et le placebo 6,5% (167). Une mesure rapportée par le patient qui capture l'impact du traitement sur les symptômes importants associés à une carence en œstrogènes a démontré une différence en faveur du placebo pour vasomoteurs et symptômes sexuels domaines. Os sous - étude. [Avertissements ee de et tions u Preca (5.1)]. Lipid Sous - étude: Dans le traitement adjuvant prolongé, sur la base d'une durée médiane de suivi de 62 mois, il n'y avait pas de différence significative entre le létrozole et placebo dans le cholestérol total ou de toute fraction lipidique à tout moment sur 5 ans. L'utilisation de médicaments hypolipidémiants ou la gestion alimentaire de lipides élevés a été accueilli. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. 6. Mise à jour 3 Analy s est, traitement adjuvant prolongé du cancer du sein au stade précoce, le traitement médian Durée de 60 mois Le procès adjuvant étendu de traitement a été levé tôt [voir Effets indésirables (6.2)]. Lors de la mise à jour (analyse finale), dans l'ensemble les effets secondaires observés étaient conformes à celles observées pendant une durée médiane de traitement de 24 mois. Au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement (durée médiane de traitement de 60 mois) un taux plus élevé de fractures a été observé pour le létrozole (10,4%) par rapport au placebo (5,8%), ainsi que d'un taux d'ostéoporose plus élevé (létrozole 12,2% vs . placebo, 6,4%). Sur la base de 62 mois la durée médiane de suivi dans le bras létrozole aléatoire dans la population de la sécurité de l'incidence de nouvelles fractures à tout moment après la randomisation était de 13,3% pour le létrozole et de 7,8% pour le placebo. L'incidence de la nouvelle ostéoporose était de 14,5% pour le létrozole et de 7,8% pour le placebo. Au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement (durée médiane de traitement de 60 mois), l'incidence des événements cardiovasculaires était de 9,8% pour le létrozole et de 7,0% pour le placebo. Sur la base de 62 mois la durée médiane de suivi dans le bras létrozole aléatoire dans la population de la sécurité de l'incidence des maladies cardio-vasculaires, à tout moment après la randomisation était de 14,4% pour le létrozole et de 9,8% pour le placebo. sous-étude Lipid: Dans le traitement adjuvant prolongé, sur la base d'une durée médiane de suivi de 62 mois, il n'y avait pas de différence significative entre le létrozole et placebo dans le cholestérol total ou de toute fraction lipidique sur 5 ans. L'utilisation de médicaments hypolipidémiants ou la gestion alimentaire de lipides élevés a été accueilli. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2)] 6. 4 traitement de première ligne du cancer du sein avancé Un total de 455 patients ont été traités pendant une durée médiane d'exposition de 11 mois. L'incidence des effets indésirables était similaire pour le létrozole et le tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs osseuses, bouffées de chaleur, maux de dos, des nausées, arthralgie et dyspnée. Abandons pour les effets indésirables autres que la progression de la tumeur ont eu lieu dans 10/455 (2%) des patients sous létrozole et 15/455 (3%) des patients sur le tamoxifène. Les effets indésirables, indépendamment de la relation médicament à l'étude, qui ont été signalés dans au moins 5% des patients traités par le létrozole 2,5 mg ou tamoxifène 20 mg dans l'étude de traitement de première ligne sont indiqués dans le tableau 3. Tableau 3: Pourcentage (%) de patients avec des effets indésirables Autres (2%) des effets indésirables moins fréquents considérés consécutifs pour les deux groupes de traitement, notamment des événements périphériques thromboemboliques, les événements cardio-vasculaires et accidents vasculaires cérébraux. événements thromboemboliques périphériques inclus thrombose veineuse, une thrombophlébite, une thrombose de la veine porte et de l'embolie pulmonaire. les événements cardiovasculaires notamment l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'ischémie du myocarde et des maladies coronariennes. événements cérébrovasculaires inclus ischémiques transitoires, thrombotiques ou hémorragiques accidents vasculaires cérébraux et le développement de l'hémiparésie. 6. 5 Le traitement de deuxième ligne du cancer du sein avancé cessations d'étude dans l'étude comparative de l'acétate de mégestrol pour effets indésirables autres que la progression de la tumeur étaient 5/188 (2,7%) sur le létrozole 0,5 mg, en 4/174 (2,3%) sur le létrozole 2,5 mg, et 15/190 (7,9% ) sur l'acétate de mégestrol. Il y a eu moins d'événements thromboemboliques aux deux doses létrozole que sur le bras de l'acétate de mégestrol (0,6% contre 4,7%). Il y avait aussi un saignement vaginal moins (0,3% contre 3,2%) pour le létrozole que l'acétate de mégestrol. Dans l'étude de comparaison de aminoglutéthimide, cessations pour des raisons autres que la progression se sont produits dans 6/193 (3,1%) sur 0,5 mg létrozole, 7/185 (3,8%) sur 2,5 mg létrozole et 7/178 (3,9%) des patients sur aminoglutéthimide . Les comparaisons de l'incidence des effets indésirables n'a révélé aucune différence significative entre les groupes de haute et basse dose létrozole dans les deux études. La plupart des effets indésirables observés dans tous les groupes de traitement étaient légers à modérés et il était généralement impossible de distinguer les effets indésirables dus au traitement des conséquences des patients du cancer du sein métastatique, les effets de la privation d'oestrogènes, ou d'une maladie intercurrente. Les effets indésirables, indépendamment de la relation médicament à l'étude, qui ont été signalés dans au moins 5% des patients traités par le létrozole 0,5 mg, 2,5 mg létrozole, l'acétate de mégestrol, ou aminoglutéthimide dans les deux essais contrôlés sont indiqués dans le tableau 4. Tableau 4: Pourcentage (%) de patients avec des effets indésirables 1 Y compris l'œdème périphérique, œdème des jambes, œdème déclive, œdème 2 Comprend la douleur musculo-squelettique, douleur osseuse, les maux de dos, douleur au bras, la douleur de la jambe 3 Y compris éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, éruption psoriasiforme, éruption vésiculaire Autres (5%) des effets indésirables moins fréquents considérés consécutifs et rapportés dans au moins 3 patients traités par le létrozole, inclus hypercalcémie, fracture, la dépression, l'anxiété, un épanchement pleural, l'alopécie, augmentation de la transpiration et des vertiges. 6. 6 Première et deuxième ligne de traitement du cancer du sein avancé Dans l'analyse combinée des essais métastatiques de première et de deuxième ligne et les expériences post-commerTadalafilation d'autres effets indésirables qui ont été signalés étaient la cataracte, une irritation des yeux, palpitations, insuffisance cardiaque, tachycardie, dysesthésies (y compris hypoesthésie / paresthésie), la thrombose artérielle, de la mémoire déficience, l'irritabilité, la nervosité, l'urticaire, l'augmentation de la fréquence urinaire, la leucopénie, la douleur du cancer de la stomatite, la pyrexie, des pertes vaginales, augmentation de l'appétit, sécheresse de la peau et des muqueuses (y compris la bouche sèche), et des troubles du goût et de la soif. 6. 7 Poster m arketing E xperience Des cas de troubles de la vision, une augmentation des enzymes hépatiques, œdème de Quincke, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, et de l'hépatite ont été rapportés. Des cas de syndrome du canal carpien et doigt de déclenchement ont été identifiées pendant l'utilisation d'approbation poste de létrozole. 7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES L'administration concomitante de létrozole et tamoxifène 20 mg par jour a entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de létrozole 38% en moyenne. L'expérience clinique dans les essais sur le cancer du sein de deuxième ligne indique que l'effet thérapeutique de la thérapie létrozole ne soit pas compromise si le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène. Une étude d'interaction pharmacocinétique avec la cimétidine n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique létrozole. Une étude d'interaction avec la warfarine a montré aucun effet cliniquement significatif de létrozole sur la pharmacocinétique de la warfarine. D'autres agents anticancéreux Il n'y a pas d'expérience clinique à ce jour sur l'utilisation du létrozole en combinaison avec d'autres agents anticancéreux. 8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse X [voir Contre-indications (4)]. Le létrozole peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte et le bénéfice clinique pour les femmes préménopausées atteintes du cancer du sein n'a pas été démontrée. Le létrozole est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus. Le létrozole a causé des résultats défavorables de la grossesse, y compris des malformations congénitales, chez le rat et le lapin à des doses beaucoup plus petites que la dose humaine maximale recommandée par jour (MRHD) sur une base mg / m 2. Effets incluaient une augmentation des pertes post-implantation et la grossesse résorptions, moins de fœtus vivants, et des malformations fœtales affectant les systèmes rénaux et squelettiques. Les données animales et Letrozoles mécanisme d'action soulèvent des préoccupations que le létrozole pourrait être un tératogène humain. Les études de reproduction chez le rat ont montré embryon et toxicité fœtale à des doses létrozole pendant l'organogenèse égale ou supérieure à 1/100 de la dose quotidienne maximale recommandée dose humaine (MHRD) (mg / m 2). Les effets indésirables suivants: mortalité intra-utérine; augmentation des résorptions et de pertes postimplantatoires; le nombre de fœtus vivants a diminué; et anomalies fœtales, y compris l'absence et le raccourcissement de la papille rénale, la dilatation de l'uretère, un œdème et une ossification incomplète du crâne et des métatarsiens frontal. doses létrozole 1/10 du MHRD (mg / m 2) par jour causés tête bombée du fœtus et de la fusion vertébrale cervicale / centrum. Chez le lapin, le létrozole a provoqué embryon et toxicité foetale à des doses d'environ 1 / 100.000 et 1 / 10.000 du MHRD jour respectivement (mg / m 2). anomalies fœtales inclus ossification incomplète du crâne, sternèbres, et les jambes contremaîtres et derrière. [Voir la Toxicologie Nonclinique (13.2)]. Les médecins devraient discuter de la nécessité d'une contraception adéquate avec les femmes qui sont récemment ménopausées. La contraception doit être utilisé jusqu'à ce que l'état de post-ménopausique est cliniquement bien établie. 8. 3 Mères infirmières On ne sait pas si le létrozole est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons de létrozole, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. 8. 4 Utilisation de pédiatrie L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. 8. 5 Utilisation gériatrique L'âge médian des patients dans toutes les études de première ligne et le traitement de deuxième ligne du cancer du sein métastatique était de 64 à 65 ans. Environ 1/3 des patients étaient 70. Pour le traitement adjuvant prolongé, plus de 5100 femmes ménopausées ont été recrutés dans l'étude clinique. Au total, 41% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus au moment du recrutement, tandis que 12% étaient 75 ou plus. Dans le traitement adjuvant prolongé, aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclu. Dans le cadre du traitement adjuvant, plus de 8000 femmes ménopausées ont été recrutés dans l'étude clinique. Au total, 36% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus au moment du recrutement, tandis que 12% étaient 75 ou plus. Plus de réactions indésirables ont généralement été rapportées chez les patients âgés, indépendamment de l'allocation de traitement à l'étude. Cependant, par rapport au tamoxifène, aucune différence globale en ce qui concerne les profils de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. 10 OVERDOSAG E Des cas isolés de surdosage létrozole ont été rapportés. Dans ces cas, la dose la plus élevée de ingérée était de 62,5 mg ou 25 comprimés. Bien qu'aucun effet indésirable grave n'a été signalé dans ces cas, en raison des données limitées disponibles, aucune recommandation ferme pour le traitement peuvent être faites. Cependant, l'émèse peut être induite si le patient est éveillé. En général, les soins de soutien et de surveillance fréquente des signes vitaux sont également appropriés. Dans les études à dose unique, la plus forte dose utilisée était de 30 mg, ce qui était bien toléré; dans les essais à doses multiples, la plus grande dose de 10 mg a été bien toléré. Létalité a été observée chez les souris et les rats après des doses orales uniques qui étaient égales ou supérieures à 2000 mg / kg (environ 4000 à 8000 fois la dose quotidienne maximale recommandée dose humaine en mg / m 2); la mort a été associée à l'activité motrice réduite, ataxie et dyspnée. Létalité a été observée chez les chats suivants doses uniques IV qui étaient égales ou supérieures à 10 mg / kg (environ 50 fois le maximum quotidien recommandé dose humaine en mg / m 2); la mort a été précédée par la pression et dépression arythmies sang. 1 1 DESCRIPTION létrozole comprimé pour l'administration orale contient 2,5 mg de létrozole, un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdiens (inhibiteurs de la synthèse des oestrogènes). Il est chimiquement décrit comme le 4,4 '- (1H-1,2,4-triazol-1-ylméthylène) dibenzonitrile, et sa formule développée est Le létrozole est un blanc à la poudre cristalline jaunâtre, pratiquement inodore, librement soluble dans le dichlorométhane, légèrement soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'eau. Il a un poids moléculaire de 285,31, la formule empirique C 17 H 11 N 5 et une plage de fusion de 184C. Letrozoleis disponible sous forme de comprimés de 2,5 mg pour l'administration orale. Ingrédients inactifs. silice colloïdale anhydre, de l'hypromellose, l'oxyde de fer jaune. lactose monohydraté, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyethylene glycol, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon (maïs), le talc et le dioxyde de titane. 1 2 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 1 2 .1 Mécanisme d'action La croissance de certains cancers du sein est stimulée ou maintenue par les oestrogènes. Le traitement du cancer du sein pensé pour être sensibles aux hormones (à savoir l'oestrogène et / ou récepteur de la progestérone positif ou récepteur inconnu) a inclus une variété d'efforts visant à réduire les niveaux d'oestrogène (ovariectomie, surrénalectomie, hypophysectomie) ou inhiber les effets de l'œstrogène (anti-estrogènes et progestatifs). Ces interventions conduisent à une diminution de la masse tumorale ou de retarder la progression de la croissance tumorale chez certaines femmes. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes proviennent principalement de l'action de l'enzyme aromatase, qui transforme les androgènes surrénales (principalement androstènedione et testostérone) à l'estrone et l'estradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase. Létrozole est un inhibiteur compétitif stéroïdien du système d'enzyme aromatase; il inhibe la conversion des androgènes en œstrogènes. Chez l'adulte les animaux femelles et nontumor - portant une tumeur, le létrozole est aussi efficace que l'ovariectomie en réduisant le poids de l'utérus, l'élévation de la LH sérique, et provoquant la régression des tumeurs dépendant des oestrogènes. Contrairement à l'ovariectomie, le traitement par le létrozole ne conduit pas à une augmentation des taux sériques de FSH. Le létrozole inhibe sélectivement la stéroïdogenèse gonadique, mais n'a aucun effet significatif sur la synthèse minéralocorticoïde ou glucocorticoïdes surrénale. Létrozole inhibe l'enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l'hème de la sous-unité de cytochrome P450 de l'enzyme, ce qui entraîne une diminution de la biosynthèse des oestrogènes dans tous les tissus. Traitement des femmes avec létrozole réduit considérablement estrone sérique, l'estradiol et le sulfate d'estrone et n'a pas été démontré qu'elle affecte de manière significative la synthèse des surrénales corticostéroïdes, la synthèse de l'aldostérone, ou la synthèse des hormones thyroïdiennes. 1 2 .2 pharmacodynamiques Chez les patients ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg létrozole suppriment les concentrations plasmatiques d'estradiol, l'estrone et de sulfate d'estrone de 75% à 95% par rapport à la ligne de base avec suppression maximale obtenue dans les deux-trois jours. La suppression est liée à la dose, avec des doses de 0,5 mg et plus donnant de nombreuses valeurs de estrone et de sulfate d'estrone qui étaient en dessous de la limite de détection dans les essais. la suppression estrogène a été maintenue au cours du traitement chez tous les patients traités à raison de 0,5 mg ou plus. Le létrozole est hautement spécifique pour inhiber l'activité de l'aromatase. Il n'y a aucune perte de valeur de la stéroïdogenèse surrénale. Aucun changement cliniquement pertinentes ont été trouvés dans les concentrations plasmatiques de cortisol, l'aldostérone, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy-progestérone, ACTH ou de l'activité rénine plasmatique chez les patientes ménopausées traitées avec une dose quotidienne de létrozole 0,1 mg à 5 mg. Le test de stimulation ACTH effectuée après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 et 5 mg n'a pas indiqué toute atténuation de l'aldostérone ou de cortisol production. La supplémentation glucocorticoïde ou minéralocorticoïde est, par conséquent, pas nécessaire. Aucun changement n'a été noté dans les concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après 0,1, 0,5 et 2,5 mg dose unique de létrozole ou des concentrations plasmatiques de l'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées avec des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg. Ceci indique que le blocage de la biosynthèse des oestrogènes ne conduit pas à une accumulation de précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et FSH ne sont pas affectés par létrozole chez les patients, ni était la fonction thyroïdienne évaluée par les taux de TSH, T3 absorption, et les niveaux T4. 1 2 .3 Pharmacokinetics Absorption et distribution: Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal et l'absorption ne soit pas affectée par les aliments. Il est métabolisé lentement à un métabolite inactif dont le conjugué glucuronide est excrétée par voie rénale, ce qui représente la principale voie de dégagement. Environ 90% des radiomarqué létrozole est récupéré dans l'urine. Letrozoles demi-vie d'élimination terminale est d'environ 2 jours et la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après jour 2,5 mg dosage est atteint en 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont 1,5 à 2 fois plus élevé que prévu des concentrations mesurées après une seule dose, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole lors de l'administration quotidienne de 2,5 mg. Ces niveaux permanents sont maintenus sur de longues périodes, cependant, et l'accumulation continue de létrozole ne se produit pas. Le létrozole est une protéine faiblement liée et a un grand volume de distribution (environ 1,9 L / kg). Métabolisme et excrétion: Le métabolisme à un métabolite pharmacologiquement inactive carbinol (4,4'-méthanol-bisbenzonitrile) et l'excrétion rénale du conjugué glucuronide de ce métabolite est la principale voie de clairance létrozole. De la radioactivité récupérée dans les urines, au moins 75% est le métabolite glucuronide de carbinol, d'environ 9% était de deux métabolites non identifiés et 6% est resté inchangé létrozole. Dans les microsomes humains ayant une activité spécifique du CYP isoenzymes, métabolisés par le CYP3A4 létrozole au métabolite carbinol tout CYP2A6 formé à la fois ce métabolite et son analogue de cétone. Dans les microsomes hépatiques humains, le létrozole inhibe fortement CYP2A6 et modérément inhibée CYP2C19. 13.2 Toxicologie d'animal et / ou Pharmacologie
